Computersimulatie helpt bij ontwerpen van antibiotica

De geleerden aan de Britse University of Bristol concentreerden zich op de rol van enzymen in de bacteriën die de structuur van antibiotica verbreken. Daardoor werken de antibiotica niet meer en worden de bacteriën resistent.

De nieuwe bevindingen, die gepubliceerd zijn in Chemical Communications, tonen aan dat het mogelijk is om te testen hoe enzymen reageren op bepaalde antibiotica. De geleerden hopen dat de inzichten zullen helpen om nieuwe antibiotica te ontwerpen die een veel lager risico hebben op resistentie. Ook kunnen ze helpen om de beste geneesmiddelen te kiezen voor specifieke uitbraken van infecties.

Het team uit Bristol gebruikte een techniek die QM/MM - quantum mechanics/molecular mechanics simulations - genoemd wordt, om tot op het niveau van de moleculen te kijken hoe "beta-lactamase"-enzymen reageren op antibiotica.

Ze wilden vooral de toenemende resistentie onderzoeken tegen carbapenems, de enige klasse van beta-lactam-antibiotica waarvoor vele bacteriën en superbacteriën als E.coli nog gevoelig zijn. Resistentie tegen carbapenems maakt sommige infecties onbehandelbaar; zodat een kleine infectie zeer gevaarlijk en mogelijk dodelijk kan worden.

De QM/MM-simulaties toonden aan dat de belangrijkste stap in het hele proces het ogenblik is waarop het enzym van de bacteriën het afgebroken antibioticum "uitspuwt". Als dit snel gebeurt, is het enzym in staat om door te gaan met het opzwelgen van de antibiotica en is de bacterie resistent. Als het "uitspuwen" echter traag gebeurt, geraakt het enzym verstopt en kan het geen antibiotica meer afbreken. Daardoor is waarschijnlijk dat de bacterie sterft aan het antibioticum.

De snelheid waarmee het "uitspuwen" gebeurt, hangt af van de hoogte van de energiegrens voor de reactie. Als die grens hoog ligt, gebeurt het uitspuwen traag, als ze laag ligt, gebeurt het veel sneller.

Professor Adrian Mulholland van de School of Chemistry van de University of Bristol zei op de website van de universiteit: "We hebben aangetoond dat we computersimualties kunnen gebruiken om vast te stellen welke enzymen de carbapenems snel afbreken en uitspuwen en welke het enkel traag doen. Dat betekent dat deze simulaties in de toekomst gebruikt kunnen worden om enzymen te testen en resistentie te voorspellen en te begrijpen. We hopen dat dit kan vaststellen hoe ze reageren op verschillende geneesmiddelen, een nuttig instrument voor het ontwikkelen van nieuwe antibiotica en om te kiezen welk middel het beste is om een bepaalde infectie te bestrijden."

Computersimulaties zijn een manier om een chemische reactie te "zien" die plaatsvindt in het hart van de complexe proteïne-structuur van een enzym. Dankzij de QM/MM-techniek kunnen de geleerden zelfs de details volgen op het niveau van de atomen. De QM/MM-techniek is ontwikkeld door Martin Karplus, Michael Levitt en Arieh Warshel, die daar in 2013 de Nobelprijs voor Chemie voor hebben gekregen. 

Een molecule van het antibioticum carbapenem (rechts boven) gaat binnen in het carbapenemase-enzym van de bacterie (blauwe pijl), waar de cruciale beta-lactam structuur van het antibioticum wordt afgebroken. De niet langer werkzame molecule wordt dan "uitgespuwd" door het enzym (oranje pijl) (Beeld: University of Bristol)