Immuuntherapieën tegen kanker: wat zijn het en hoe werken ze?

Immuuntherapie is "de behandeling van een ziekte door een afweerreactie, een antwoord van het immuunsysteem, op gang te brengen, te versterken of te onderdrukken".

De meest bekende vormen zijn de activerende immuuntherapies, die een reactie uitlokken of versterken, immuuntherapieën die reacties verminderen of onderdrukken zijn onderdrukkende immuuntherapieën. Die laatste worden onder meer gebruikt bij orgaantransplantaties, om te beletten dat het lichaam het vreemde orgaan aanvalt of afstoot, bij allergieën en bij auto-immuunziektes. 

Vaccinatie is de meest gebruikte en meest bekende vorm van immuuntherapie, al wordt het er niet altijd toe gerekend. Bij een vaccinatie krijgt een meestal gezonde patiënt een niet actief deel van een ziekteverwekker of een verzwakte ziekteverwekker, bijvoorbeeld een griepvirus, toegediend. Het lichaam herkent die als een gevaarlijke indringer en maakt antilichamen aan die specifiek tegen die ziekteverwekker gericht zijn. Als de patiënt dan later inderdaad besmet raakt met die ziekteverwekker, is zijn lichaam als het ware voorbereid en kan het in de meeste gevallen de ziekteverwekker overmeesteren zonder dat de patiënt ziek wordt. Eén bepaalde vaccinatie, die tegen het HPV-virus dat een belangrijke oorzaak is van baarmoederhalskanker, is een belangrijk wapen in de strijd tegen die kanker.

Meestal hebben immuuntherapieën minder ongewenste neveneffecten dan klassieke behandelingen, maar dat is niet altijd het geval. De neveneffecten van sommige immuuntherapieën kunnen zelfs levensbedreigend zijn. 

De laatste jaren wordt er steeds meer succes geboekt met immuuntherapieën in de strijd tegen kanker. Daarbij wordt het immuunsysteem aangespoord om tumoren aan te vallen, of er worden buiten het lichaam veel lichaamseigen afweercellen gekweekt en vervolgens ingespoten.

Een aantal verschillende strategieën worden momenteel gebruikt, of worden onderzocht en getest, en vaak worden ze gecombineerd met conventionele bestrijdingsmethoden.Voor vergevorderd melanoom, een huidkanker, is een vorm van immuuntherapie, de monoklonale antilichaam therapie, een onderdeel van de standaardbehandeling. Die behandeling werd en wordt in België ook terugbetaald, en die terugbetaling wordt nu ook uitgebreid naar long- en niercelkanker en Hodgkin-lymfoom.

Het immuunsysteem bestaat uit een complex geheel van spelers die ziekteverwekkers opsporen en aanvallen, bijvoorbeeld virussen en bacteriën. Een andere belangrijke taak is het opsporen en elimineren van beschadigde of abnormale cellen, waaronder ook kankercellen. 

Een belangrijk rol hierin spelen de antilichamen. Een antilichaam hecht zich vast aan bepaalde molecule die een antigeen genoemd wordt, op het oppervlak van een problematische cel.

Eens een antilichaam zich verbonden heeft met een antigeen, werkt het als een soort van vlag die ziektebestrijdende moleculen aantrekt, of als een onsteker die de vernietiging van de cel door andere immuunsystemen in gang zet en/of bevordert. 

Kankercellen kunnen, doordat ze zich vaak zo snel vermenigvuldigen, het immuunsysteem, dat minder snel reageert, te snel af zijn, ze kunnen vermijden dat ze ontdekt worden of ze kunnen de activiteit van het immuunsysteem blokkeren. Immuuntherapie tracht daarop een antwoord te geven door lichaamseigen cellen buiten het lichaam enorm in aantal te laten toenemen en dan opnieuw in te spuiten, door het immuunsysteem op weg te helpen om de kanker te ontdekken en door de blokkering te omzeilen. 

Veel kankers worden door het immuunsysteem spontaan herkend en aangevallen. De afweercellen die de kankers herkennen, doen dat aan de hand van receptoren, bepaalde eiwitten, op het oppervlak van hun cel. Andere stoffen kunnen echter die activiteit afremmen, zodat de afweercellen als het ware blind worden. Dat kan dan weer geneutraliseerd worden met een vorm van immuuntherapie, de antilichamentherapie, die een behandeling is met monoklonale antilichamen.

Monoklonale antilichamen zijn antistoffen die aangemaakt zijn door immuuncellen die allemaal gekloond zijn van één oudercel, vandaar de naam monoklonaal, en die cellen zijn dus identiek aan elkaar. In het laboratorium laat men die immuuncellen dan antilichamen produceren, die ook allemaal identiek zijn.

Antilichamen of antistoffen of immunoglobulinen zijn eiwitten die door het lichaam geproduceerd worden als reactie op antigenen, bepaalde moleculen op het oppervlak van problematische cellen.

Monoklonale antilichamen worden in een laboratorium geproduceerd. Ze zijn ontworpen om te werken als een substituut voor de natuurlijke antilichamen en ze moeten de aanvallen van het immuunsysteem op kankercellen herstellen, versterken of nabootsen. Ze zijn zo ontworpen dat ze zich binden aan de antigenen die meestal talrijker voorkomen op het oppervlak van kankercellen dan op dat van gezonde cellen.

Monoklonale antilichamen kunnen op verschillende manieren werken, en een bepaald middel kan op meer dan een manier functioneren. Ze kunnen op verschillende manieren het immuunsysteem helpen:  zo kunnen ze kankercellen aanwijzen door zich aan hen te binden. Andere immuuncellen, die afhangen van antilichamen om hen te wijzen welk doel, welke cel, ze moeten aanvallen, weten dan welke cel ze moeten aanpakken, namelijk de cel die volhangt met antilichamen.

Ook kunnen ze de vernietiging van het celmembraan, de buitenste celwand, van een kankercel door andere elementen van het immuunsysteem uitlokken. De kankercel sterft dan. Ze kunnen eveneens de groei van een cel en de groei van bloedvaten blokkeren, door een verbinding tussen de kankercel en proteïnen te verhinderen. Zowel groeien als een goede bloedtoevoer zijn nodig voor de groei en het overleven van een tumor.

Sommige monoklonale antilichamen kunnen dan weer bepaalde proteïnen blokkeren die de reacties van het immuunsysteem temperen, om te vermijden dat het systeem overactief wordt. Als die remmende proteïnen uitgeschakeld zijn, kan het immuunsysteem voluit gaan tegen de kankercellen. Andere antilichamen vallen direct de kankercellen aan en zorgen ervoor dat ze zichzelf vernietigen.

Verder kunnen ze, aangezien ze zich direct binden aan de kankercellen en niet aan gezonde cellen, gebruikt worden als een toeleveringssysteem voor radioactieve straling, wat dan radio-immunotherapie heet, of voor chemotherapie. Op die manier worden gezonde cellen ontzien.

Een laatste manier bestaat uit geneesmiddelen die twee monoklonale antilichamen combineren, één dat zich bindt aan een kankercel en één dat zich bindt aan een specifieke cel uit het immuniteitssysteem. De monoklonale antilichamen trekken elkaar aan en brengen zo de immuuncel naar de kankercel. Bovendien activeert het antilichaam de immuuncel en die begint dan haar "chemische oorlog" tegen de kankercel (zie illustratie hieronder). 

Monoklonale antilichamen worden in een ader ingespoten en de therapie wordt soms gebruikt samen met andere klassieke behandelingen zoals chemotherapie of hormoontherapie. Sommige geneesmiddelen op basis van monoklonale antilichamen maken deel uit van de standaardbehandeling, bijvoorbeeld bij melanomen, andere zijn nog experimenteel of worden alleen gebruikt als andere behandelingen geen succes kennen. Doorgaans heeft de behandeling minder neveneffecten dan de klassieke chemotherapie, maar er kunnen neveneffecten optreden, en in sommige gevallen zelfs erg hevige.

Sommige kankers zijn kwetsbaarder dan andere voor monoklonale antilichamen-therapie. Die is momenteel goedgekeurd voor gebruik tegen hersenkanker, borstkanker, hoofd- en halskanker, darmkanker, longkanker, niercelkanker, melanoom (huidkanker), prostaatkanker, maagkanker, chronische lymfatische leukemie, de ziekte van Hodgkin of Hodgkin-lymfoom en niet-Hodgkin-lymfoom.

Voorstelling van een geneesmiddel met twee monoklonale antilichamen, bi-specific T-cell engagers. Een van deze antilichamen bindt zich aan een kankercel (rood), het andere aan een T-cel (blauw), en activeert de T-cel. Een cytotoxische T-cel of killer T-cel, is een soort van witte bloedcel, een onderdeel van het immuunsysteem, die ongezonde cellen op verschillende manieren kan vernietigen.

Cytokines zijn, zoals de antilichamen, eiwitten of proteïnen, in dit geval kleine eiwitten, die het lichaam van nature aanmaakt als een onderdeel van de afweerreacties bij een infectie. Ze kunnen kunstmatig in een laboratorium geproduceerd worden en dan ingespoten bij de patiënt.

Ook in tumoren zijn er verschillende cellen die cytokines aanmaken. Ze kunnen de afweerreactie van het immuunsysteem regelen, en de tumoren gebruiken ze dan ook vaak om er voor te zorgen dat ze kunnen groeien en om de afweerreactie van het immuunsysteem te verminderen. Dezelfde eigenschap maakt echter dat ze ook in geneesmiddelen gebruikt kunnen worden om een immuniteitsreactie uit te lokken en afweercellen te activeren om kankercellen te vernietigen. 

Twee vaak gebruikte cytokines zijn interferonen en interleukinen, daarnaast gebruikt men ook nog groeifactoren als GM-CSF. 

Interferonen worden door het immuunsysteem meestal aangemaakt als antwoord op een virusinfectie, en ze worden ingedeeld in drie groepen: type I, II en III. Een soort interferon van type I, IFNα, wordt gebruikt tegen haarcelleukemie, kaposisarcoom, folliculair lymfoom, chronische myeloïde leukemie en melanoom. Naar andere types van interferonen wordt nog onderzoek gedaan.

Interleukines hebben een aantal verschillende effecten op het immuunsysteem en bevorderen de werking van T-cellen, een soort van witte bloedcellen. De precieze manier waarop dat gebeurt, is nog niet bekend. Een soort interleukine, Interleukine-2, wordt gebruikt bij de behandeling van melanoom en niercelkanker.

Cellen van een patiënt met haarcelleukemie.

Bij celtherapie worden er eerst bepaalde cellen uit het lichaam van de patiënt gehaald en afgezonderd, daarna worden ze in het laboratorium eventueel aangepast en opgekweekt in grote hoeveelheden. Dat gebeurt op verschillende manieren.

Bij dendritische celtherapie isoleert men uit het bloed van de patiënt normale cellen van het immuunsysteem. Die worden in het laboratorium omgezet tot zogenoemde dendritische cellen, die vervolgens met een element dat eigen is aan de kanker, worden "opgeladen".

Dendritische cellen worden ook antigeen-presenterende cellen (APC's) genoemd, omdat ze materiaal van antigenen, de kenmerkende molecules op het oppervlak van een ongezonde cel, verwerken en vervolgens presenteren aan de T-cellen van het immuunsysteem. Ze bevinden zich vooral in weefsels die blootgesteld zijn aan de buitenwereld, zoals de huid en de slijmvliezen. Daar reageren ze op de aanwezigheid van ziekteverwekkers door cytokines aan te maken om de indringers uit te schakelen.

Ze hebben echter ook nog een tweede belangrijke taak en die wordt gebruikt in celtherapie. Dendritische cellen zijn immers ook in het bloed aanwezig, maar dan in onvolgroeide vorm. Als ze in contact komen met een ziekteverwekker, worden ze geactiveerd en nemen ze de antigenen van de ziekteverwekker op en presenteren die aan de buitenkant van hun celmembraan. Ze migreren dan via de lymfevaten naar de lymfeklieren, waar ze de antigenen aanbieden aan "naïeve" T-cellen, die nog niet gespecialiseerd zijn. Die ontwikkelen zich dan tot volwassen T-cellen, die specifiek toegespitst zijn op de antigenen waarmee ze in contact zijn gekomen. 

Van die eigenschap maakt men gebruik door de dendritische cellen op te laden met een antigeen van de kankercellen, te kweken in het labo en dan in te spuiten in de huid, een lymfeklier of het bloed van de patiënt. De T-cellen waarmee ze dan vervolgens in contact komen, zullen zich dan gaan toespitsen op de kankercellen die hetzelfde antigeen hebben, en die doden.

Deze vorm van behandeling wordt gebruikt tegen prostaatkanker, en is voor de rest nog in onderzoek.

Weergave van een onvolgroeide menselijke dendritische cel, met vele brede uitstulpsels.

Een tweede vorm van celtherapie is die met "tumor-infiltrerende lymfocieten". Lymfocieten zijn witte bloedcellen, waaronder ook de T-cellen, maar ze omvatten ook B-cellen, natural killer cellen en natural killer T-cellen.

Bij deze vorm van de therapie verwijdert men een gezwel uit het lichaam van de patiënt en men zondert de afweercellen af die in het gezwel aanwezig zijn. In het labo worden die dan in grote aantallen gekweekt, en na een voorbereidende behandeling met chemotherapie, soms ook met bestraling, worden de gekweekte afweercellen dan in het bloed van de patiënt ingespoten.

Deze vorm van celtherapie wordt voorlopig enkel in onderzoeken toegepast.

Een opname met een elektronenmicroscoop van een T-cel van een gezonde menselijke donor.

De derde vorm van celtherapie werkt met genetisch gemodifeerde afweercellen. Hierbij gaat men opnieuw afweercellen van de patiënt isoleren, ze vervolgens genetisch manipuleren om ze effectiever de kanker te laten bestrijden, en dan opkweken en opnieuw inspuiten. 

Men kan bijvoorbeeld in de afweercellen een gen onklaar maken dat normaal instaat voor de aanmaak van een proteïne dat de immuunreactie van de afweercel afremt, om te vermijden dat de cel een overreactie zou vertonen. Zonder die proteïne zal de afweercel heviger reageren op de kankercellen.

Ook deze vorm van celtherapie zit voorlopig nog in de onderzoeksfase.

Een laatste mogelijkheid die onderzocht wordt, is die van een therapeutische vaccinatie tegen kanker. Het gaat dan dus niet om een preventieve vaccinatie, zoals bij griep of het HPV-virus dat baarmoederhalskanker of keelkanker kan veroorzaken, maar om een vaccinatie met een antigeen of een ander kenmerk van de kanker, om de reactie van het immuniteitssysteem te stimuleren en zo een bestaande kanker bij een patiënt te genezen.

Bij deze therapeutische vaccinatie wordt een antigeen van de kanker ingespoten bij de patiënt, samen met wat men een adjudant noemt, een stof die afweerreacties stimuleert. Gehoopt wordt dat het lichaam dan actiever antistoffen en afweercellen zal gaan aanmaken tegen de kankercellen met hetzelfde antigeen, maar voorlopig is er in dit onderzoek nog geen doorbraak bereikt in de behandeling van gevorderde kankers.

Een computervoorstelling van het human papilloma virus (HPV-virus), dat baarmoederhalskanker en ook keelkanker kan veroorzaken.