Zuurstoftoevoer naar tumoren nieuwe piste in strijd tegen kanker

De studie onder leiding van professor Diether Lambrechts en doctor Bernard Thienpont van het Vlaams Instituut voor Biotechnologie en de KU Leuven is gepubliceerd in het gezaghebbende tijdschrift Nature.

Over het ontstaan van kanker is al veel bekend: onder invloed van kankerverwekkende stoffen of door toeval muteert het DNA van een cel. Door die mutaties gaat de cel zich ongecontroleerd delen, vermenigvuldigen, waardoor een tumor ontstaat.

Kankercellen verschillen echter niet alleen genetisch, door de mutaties, van gezonde cellen maar ook epigenetisch. Bepaalde functies van genen zijn anders, of de genen worden niet uitgedrukt - niet "gebruikt" -, terwijl de genetische code ervan, het DNA, hetzelfde is als in gezonde cellen.

Ook die epigenetische afwijkingen hebben een grote invloed op de werking van de cel. Zo creëren ze bijvoorbeeld gunstige omstandigheden voor de groei van kanker, maar hoe die afwijkingen tot stand kwamen, was tot nu niet duidelijk.

In de studie namen de onderzoekers een veel voorkomende epigenetische afwijking onder de loep, namelijk hypermethylering van DNA, waarvan men weet dat het de buitensporige groei van kankercellen stimuleert.

Uit de studie blijkt dat zuurstoftekort een belangrijke factor is voor hypermethylering, en zelfs aan de basis ligt van tot de helft van alle gevallen van hypermethylering in tumoren. En tumoren, die veel bloed nodig hebben omdat ze zo sterk groeien, zijn vaak niet genoeg doorbloed, zodat er een zuurstoftekort ontstaat.

Uit de studie is nu gebleken dat die afwijkingen ontstaan omdat bepaalde enzymen, die normaal de epigenetische veranderingen tegengaan, niet goed werken als er niet genoeg zuurstof is. 

De onderzoekers konden het proces op verschillende manieren aantonen, die telkens op hetzelfde neerkwamen: de enzymes werken niet goed als er niet voldoende zuurstof is, wat leidt tot hypermethylering en tot een grotere groei van de tumoren.

Bovendien kon uit een analyse van 3.000 tumoren bij patiënten het mechanisme aangetoond worden bij verschillende kankers: niet alleen bij borstkanker, maar ook bij tumoren in de blaas, darmen, hoofd en nek, nieren, longen en baarmoeder, zegt professor Diether Lambrechts. 

Een van de manieren waarop de onderzoekers konden aantonen dat zuurstoftekort de werking van het enzym belemmert, is door middel van immunofluorescentiefoto's. 

In deze reeks foto's van een doorsnede van een tumor is op de eerste foto elke cel in de tumor blauw gekleurd.

In de tweede foto is het product van de enzymen ​die epigenetische veranderingen verwijderen (5hmC genaamd), rood gekleurd als er veel is, zwart als er weinig is en de enzymen​ dus niet werken.

In de derde foto worden de cellen die genoeg zuurstof hebben zwart gekleurd, cellen met een zuurstoftekort (hypoxie) groen.

Op de vierde foto worden de drie voorgaande gecombineerd, en het is duidelijk dat de cellen die te weinig zuurstof hebben, binnen de stippellijn, minder rood kleuren, dus minder werkende enzymes hebben, dan de cellen buiten de stippellijn die niet groen zijn en voldoende zuurstof hebben. (Illustratie: Thienpont, Lambrechts et.al. in Nature)

In een volgende fase van het onderzoek gingen de wetenschappers na of een betere toevoer van zuurstof de ontwikkeling van kanker zou kunnen tegengaan.

Dat bleek te kloppen: proeven op muizen bewezen dat het volstond om de bloedtoevoer - en daarmee ook de aanvoer van zuurstof - naar tumoren te normaliseren om de hypermethylering te stoppen.

“Al onze bevindingen kunnen het kankeronderzoek enorm vooruithelpen. Door bijvoorbeeld de zuurstoftoevoer naar tumoren goed te monitoren, kunnen we voorspellingen maken over het verloop en de mogelijke behandelingen van kanker. Daarnaast is het mogelijk om bestaande behandelingen via de bloedvaten nog te optimaliseren. Via de bloedvaten kan immers niet enkel de chemotherapie, maar ook extra zuurstof, bij de tumor geraken. Dat is een interessante piste om bijvoorbeeld agressieve terugval tegen te gaan”, zegt doctor Bernard Thienpont.

Met dat onderzoek zijn de wetenschappers intussen al volop bezig. Het VIB-lab gaat op dit moment na hoe men op basis van het DNA van tumoren de zuurstoftoevoer zou kunnen voorspellen. Daarnaast werken de wetenschappers aan een nieuw onderzoeksproject rond behandelingen van bloedvaten.

“Misschien is het niet alleen mogelijk om die epigenetische afwijkingen te verhinderen, maar ook om sommige ervan om te keren. We gaan dus onverminderd verder met deze en met nieuwe onderzoekspistes. We hebben goede hoop in de toekomst van het kankeronderzoek”, zo concludeert professor Lambrechts.

Epigenetica is een relatief nieuw vakgebied binnen de genetica, dat zich toelegt op de invloed van omkeerbare erfelijke veranderingen in de functie van genen, die zich voordoen zonder dat de genen in het DNA zelf veranderen. 

Normaal gezien kan een organisme bepaalde eigenschappen die het verkregen heeft tijdens zijn leven of invloeden die het ondergaan heeft, niet doorgeven aan zijn nakomelingen, aangezien die eigenschappen of invloeden het DNA, dat de erfelijke kenmerken doorgeeft, niet veranderen. Als iemand tijdens zijn jeugd aan bodybuilding heeft gedaan, zal hij geen gespierde kinderen krijgen, als iemand tijdens zijn jeugd een hongersnood heeft meegemaakt, zal hij geen magere kinderen krijgen.

Maar er is toch een manier waarop die invloeden door kunnen werken op de volgende generaties, epigenetisch namelijk. De manier waarop dat gebeurt, is voornamelijk dat er op bepaalde plaatsen van het DNA, bij bepaalde genen, al dan niet bepaalde chemische stoffen zich hechten aan het DNA. En die chemische stoffen beïnvloeden of een gen al dan niet gelezen wordt door het RNA, en of de instructies in het gen dus al dan niet uitgevoerd worden.

Een manier waarop genen uitgeschakeld kunnen worden, is DNA-methylering. Als methyl-groepen - een koolstofatoom en drie waterstofatomen - zich hechten op bepaalde plaatsen in het DNA, worden die niet gelezen door het RNA en komen ze dus ook niet tot uitdrukking. 

Zo hebben alle zoogdieren een gen dat "agouti" genoemd wordt en dat onder meer het uitzicht van de pels beïnvloedt. Uit experimenten met muizen is gebleken dat als hun agouti-gen helemaal niet gemethyleerd is, en dus gelezen en uitgevoerd wordt, ze een gele pels hebben, een abnormale eetlust die leidt tot zwaarlijvigheid, en dat ze extra vatbaar zijn voor diabetes en kanker. Als het agouti-gen wel gemethyleerd is en dus uitgeschakeld, hebben ze een donkere pels en zijn ze gezond. Als men zwangere gele vrouwtjesmuizen tijdens de zwangerschap een dieet geeft dat rijk is aan methyl, bijvoorbeeld met foliumzuur, dan zullen de meeste van hun kleintjes donker en gezond zijn. Het dieet van de moeder beïnvloedt dus de methylisatie van het gen van de nakomelingen.

En ook de levensomstandigheden van de vader kunnen meespelen. Zo lijkt een onderzoek van de bevolkingsregisters en de gegevens over de oogsten van een kleine Zweedse boerengemeenschap er op te wijzen dat een voedseltekort bij de mannen tussen hun negende en twaalfde levensjaar, er voor zorgt dat niet hun kinderen maar hun kleinkinderen aanzienlijk langer leven. Een overvloed aan voedsel in die cruciale periode in de ontwikkeling, die de slow growth period genoemd wordt, heeft daarentegen tot gevolg dat de kleinkinderen een kortere levensverwachting hebben. 

In de illustratie worden twee epigenetische mechanismen getoond. Op de achtergrond is een cel te zien met de celkern en een aantal chromosomen, en dan een lange sliert DNA. Vooraan op het DNA hebben zich methyl-groepen gehecht - de blauwe kristallen -, achteraan zijn histonen te zien - de bolletjes met staartjes -, proteïnen waar het DNA zich rond wikkelt. Of er zich al dan niet een epigenetische factor gebonden heeft aan de staarten van de histonen, verandert hoezeer het DNA zich er rond wikkelt, en dat beïnvloedt dan weer of bepaalde genen in het DNA al dan niet gelezen kunnen worden.